Le rimégépant est le seul antagoniste du récepteur CGRP au monde utilisant une technologie brevetée de comprimés orodispersibles et est le premier médicament au monde pouvant être utilisé à la fois pour le traitement et la prévention des crises de migraine aiguës.
Le 27 février 2020, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé la commercialisation des comprimés de sulfate de remdesivir panitol sous la marque Nurtec® ODT.
À ce jour, les principales voies de synthèse du principe actif pharmaceutique rémépiride sont deux voies divulguées par le fabricant d'origine, Bristol-Myers Squibb, utilisant le (6S,9R)-6-(2,3-difluorophényl)-6,7,8,9-tétrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatriènepyridin-5-one (composé 1) comme matière première.
Voie 1 : Le remegapan est préparé par une réaction en six étapes comprenant notamment : la réduction du groupe cétone par le borohydrure de sodium, la chloration du groupe hydroxyle par la triphénylphosphine et le N-chlorosuccinimide, la substitution de l’atome de chlore par l’azoture de sodium, la désiliconisation par le fluorure de tétrabutylammonium, le couplage et la réduction du groupe azoture par la triméthylphosphine. Cette voie est illustrée ci-dessous (Fig. 3).
Voie 2 : À partir du composé 1, le remepam est synthétisé en trois étapes (réaction en une étape du tétraisopropoxytitane, de l’alumine et du palladium sur charbon pour produire l’intermédiaire clé 2a, déprotection pour produire l’intermédiaire clé 2b et couplage). Cette voie est illustrée ci-dessous (Figure 4) :
Comme le montre la formule structurale, la molécule de Remegapan, principe actif pharmaceutique, possède trois centres chiraux. La création d'une amine chirale en position 5 du cycloheptane représente un défi majeur pour le passage à l'échelle industrielle de la production de ce principe actif. Les recherches futures porteront sur l'amélioration du procédé de synthèse des intermédiaires clés 2a/2b.
Le brevet CN114957247A décrit un procédé de préparation des intermédiaires clés 2a/2b : à partir du composé 3a, une réaction d’ouverture de cycle stéréosélective est réalisée avec un réactif de Lewis pour former le composé 3b, qui subit ensuite une réaction de Suzuki, une protection par silanisation, une substitution et une déprotection pour donner l’intermédiaire clé 2b avec un rendement global d’environ 54 %. Le procédé est illustré ci-dessous (figure 5).
Le brevet CN116768938A décrit un procédé de préparation de l'intermédiaire clé 2a : à partir du composé carbonylé (4a), l'intermédiaire 1 est préparé par réduction, protection TIPS et réaction avec le 2,3-difluorobromobenzène. L'intermédiaire 1 subit une réaction de réduction-amination asymétrique catalysée par un complexe FeII/EDTA, puis une ammonolyse avec une solution aqueuse d'ammoniaque à 20 % pour donner l'intermédiaire clé 2a (figure 6a).
Dans une autre publication (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8), 13-18), une méthode de préparation de l'intermédiaire clé 2b est décrite : à partir du composé 2, l'intermédiaire clé 2b est obtenu par catalyse AlIII/EDTA. Cette méthode est la suivante (Fig. 6b) :
Les brevets CN116640811A et CN116083385A décrivent un procédé de préparation des intermédiaires clés 2a/2b : à partir du composé 1/2, ces intermédiaires chiraux clés sont générés directement par une réaction de transamination en une seule étape. Ce procédé présente une synthèse rapide et améliore significativement la sélectivité chirale et le rendement des intermédiaires clés 2a/2b. De plus, il se caractérise par des conditions de réaction douces et des étapes de post-traitement sûres, répondant ainsi aux exigences de la production industrielle (Fig. 7).
Le composé alcool chiral 4b est un précurseur des intermédiaires amines chirales clés 2a/2b. Actuellement, les voies de synthèse disponibles publiquement se répartissent en deux catégories : chimiques et chimioenzymatiques.
Dans la littérature (Organic Letters, 2012, 14(18) : 4938–4941), la société qui a mené l'étude originale a décrit une voie de synthèse du composé 4b par réduction asymétrique : en utilisant le 2,3-pyridinedicarboxylate de diméthyle (5a) comme matériau de départ, l'intermédiaire 4a a été obtenu par cyclisation de Dieckmann et réaction de décarboxylation, puis le composé alcool chiral a été synthétisé par réduction asymétrique à l'aide d'un catalyseur métallique Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ avec une conversion de 100 % et un ee ≥ 99,9 % (Fig. 8).
Initialement, la société de recherche a mentionné dans le brevet CN102066358B que le composé dicétonique (4a) était réduit en 4b par une méthode enzymatique, mais n'a pas divulgué d'informations spécifiques sur la réaction ; plus tard, il a été rapporté dans la littérature (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) que le composé dicétonique était réduit en 4b sous la catalyse de la cétone réductase ES-KRED-119 avec un rendement de réaction de 81 % et une valeur ee de 99,2 % (Figure 9).
La cétone réductase ES-KRED-119 utilisée dans la méthode enzymatique ci-dessus a été achetée auprès de Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical a modifié l'enzyme dans le brevet CN202410502187.9, et la concentration du substrat peut atteindre 100 g/L.
La réduction enzymatique asymétrique répond mieux aux exigences industrielles de la synthèse de composés alcooliques chiraux (4b). Les études ultérieures ont porté sur l'amélioration des catalyseurs ou le criblage et l'optimisation des cétone réductases, sujets qui ne seront pas abordés en détail ici.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Procédé de production de l'antagoniste du récepteur CGRP cycloheptapyridine : USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Méthodes de synthèse du rimégépant et de ses intermédiaires : Chine, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Procédé de préparation d'un catalyseur de fer et d'un produit intermédiaire de rimexam : Chine, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Étude préliminaire sur la technologie de synthèse du fragment chiral fluoré de l'antagoniste du récepteur CGRP Remegapan via une méthode d'amination catalytique asymétrique [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Méthode de préparation du rimexam intermédiaire : Chine, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Synthèse très efficace d'intermédiaires polymères clés à l'aide d'une transaminase modifiée [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Synthèse énantiosélective efficace et évolutive d'antagonistes du CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
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Date de publication : 23 janvier 2026